布衣语录》之乙肝与肝移植篇 （ZT）

布衣语录》之乙肝与肝移植篇   Post By：2006-11-7 18:39:24

闲话乙肝和肝移植
急性感染乙肝后有两种结果:
1是急性感染后完全恢复: 典型的情况是这样, 感染后, 如果以月来计算. 表面抗原产生于感染后一月, 逐渐达高峰, 并在24周(半年)内消失. IgM型的核心抗体(HBcAb) 也在8个月左右消失. 表示急性感染期渡过. 表面抗体在感染后8个月左右产生并持续存在. 核心抗体是在感染一个半月左右, 表面抗原阳性后开始产生. E抗原持续三或者四个月后消失,而代之以E抗体.
2. 是成为慢性乙肝感染: 感染后两周左右开始表面抗原呈现阳性, 并持续. 核心抗体可随后产生,并持续. E抗愿可存在数年, 或者持续, 也可消失而产生E抗体.


乙肝在北美急性发病1985年是最高峰, 之后就逐年下降. 据说是在1985年最高峰的时候是每10万人口发病70人. 目前是每10万人口 急性发病在15以下.
有几件大事情对乙肝下降起了决定作用. 1981年乙肝疫苗注册, 1987年开始在所有孕妇中普查乙肝血清学.  1992年开始普遍开始给婴儿注射疫苗. 1992年开始法律规定所有公司雇主必须给员工免费注射疫苗. 1995年开始给成人注射疫苗.
这些主要的措施, 使乙肝的发病显著下降.
另外其他的因素是吸毒的人减少, 或者共用针头的人减少, 同性恋减少, 医务人员感染减少都对整个人群感染数量的下降有很大帮助.
80年代和90年代初期的乙肝肝移植结果非常令人失望. 移植后重新感染率高达80-100%.
两年移植后的存活率是50%, 而其他的疾病肝移植的同期存活率可达到80%.
移植后重复感染的原因主要是病毒在移植后的复制能力增强. 一般认为是由于免疫抑制药物的原因. 比如激素可以作用与乙肝病毒的DNA的复制增强区, 而使复制变得很强大.
移植后感染的病毒来源一般是认为肝外的病毒池. 比如单核细胞, 脾等等.
另外移植前的病毒DNA滴度高也可决定了移植后的病毒复发.
通过大量的移植, 我们得到几个经验:

我们知道有些因素的存在可以预示移植后感染复发的可能性非常低而预后良好.
1. E抗原阴性的, 预后好, 重新感染机会小.
2. 乙肝病毒DNA 阴性的,  再感染机会少.
3. 爆发性乙型肝炎的, 几乎很少再感染的.
4. 如果同时存在丁肝的感染, 那重新感染乙肝的可能性少.

乙肝肝移植前进行治疗是非常重要的. 目的就是把DNA降到最低或者测量不到. 如果E抗原在治疗后转阴, 那就是我们所说的"逆转"(SEROCONVERSION). 代表治疗成功.
当然在中国很多医生或者病人只把表面抗原转阴称为逆转. 但这种HBSAG转阴比率是很低的. 应该低于1.5%.

移植后乙肝病毒再感染的问题:
再感染的证据: HBsAg 阳性, 或者 HBeAg, DNA 阳性, 或者, 病理活检查到, HBcAg, 和, HBsAg.
再感染的后果: 1-2年内发展成为肝硬化, 速度明显较普通的硬化过程加速.表现为:纤维变性胆汁郁积性的肝炎(FIBROSING CHOLESTATIC HEPATITIS) 病理活检有很高的HBcAg, HBsAg
有些病人, 移植后HBsAg阴性, 但DNA 阳性, 这些病人特别需要抗病毒的预防.

移植后乙肝再感染的预防:
干扰素不适合用于移植后的病人.
HBIG单独治疗有一定的复发比率.
HBIG的问题是每个病人的需要量不同, 甚至相同计量每个病人在不同时期浓度也变化很大.

再感染乙肝的病人的抗体滴度都很低, 但为什么低不确定. 是因为注射量不足? 或者是因为病毒产生了复制然后中和了本来足够量的血液中的抗体? 没人知道答案.

HBIG治疗费用昂贵:
在北美治疗的第一年需要20万美金.
所以目前很多中心在用肌肉注射代替静脉注射. 价格下降.

有公司在试验制造长效的HBIG, 注射后在较短时间内就能够达到需要的抗体浓度. 而且半衰期比较长.  目前用的抗体都是多克隆的.
有单克隆的抗体,效果一般.有很高的重新感染的比率.
HBIG长期治疗后的病毒变异报道:

有报道说长期应用HBIG后有病毒变异的可能性, 但比率极低.
变异区发生在HBsAg区的决定表位"a"位点.
变异后, HBIG的结合能力下降. 变异率和应用HBIG的时间长度有直接关系. 变异会导致复发甚至相反的后果.
具体的在应用HBIG多久后会有多高的变异率, 没有相关数据. 只有个案报道.
我们从来没见过HBIG诱导的变异.

拉米的变异率确实很高. 半年变异完全有可能.
就是产生了对拉米的变异, 据研究介绍虽然有变异, 但拉米仍然持续有些作用.
如果有变异, 是可以继续口服的, 可以加用阿德.

乙肝硬化肝移植后乙肝疫苗的应用问题:
在移植病人中应用疫苗的目的是降低或者免去长期应用乙肝免疫球蛋白的经济负担.
哪些病人可以试验应用疫苗(临床试验报告的标准, 不是普世公认的标准).
1. 肝移植前的没有病毒复制的受者. 就是说: HBeAg和DNA阴性的只有HBsAg阳性的病人.
2. 移植后接受了至少18个月的HBIG和拉米治疗的病人,而且没有再感染的发生.
3. 肝功能正常的.
4. 在试验应用疫苗的时候, 免疫抑制计的药物计量已经降到最低.
HBIG和疫苗可有时间上的交叉.
疫苗的注射有时候需要两个周期.就是双倍的计量.
有临床报告说在他们的试验病人中有64%的人的抗体滴度可维持在10IU/L以上.


移植后抗病毒药物治疗:
移植后单独应用拉米夫定
60%的病人在移植后三年可保持HBsAg的阴性. 但21%的病人发生YMDD病毒变异.

关键的问题是在移植前什么时候开始抗病毒治疗?
因为抗病毒治疗导致的变异率随时间而增加. 提前治疗的时间越长, 变异的可能性越大. 移植后越麻烦.
有报道认为: 再移植前比较短的时间开始应用抗病毒治疗, 在移植前把DNA降低到零. 而且还没产生变异,是最理想的要求. 移植后迅速停用激素也和低复发率有很大关系.

另外应用接受免疫疫苗的供体器官和低复发也有很大关系.
香港报道: 66%的接受有注射过疫苗的供体的移植受者有持续的自身抗体的产生.

联合HBIG和拉米夫定:
效果远好于任何单独治疗.
但没人知道真正的需要的计量和抗体滴度是多少.
低计量的如(澳州, 每月注射400IU). 高计量的如美国的加洲(UCLA)10,000IU/月), 中等计量的欧洲,  无论是高,或者中低计量,结果都大致相同.

HBIG的计量要求和移植前的治疗情况和是否有病毒变异和药物耐受有关系.
土耳其人比较会发明:
他们用低计量的HBIG和高计量的拉米, 记得LIVER411介绍过一篇文章就是这个报道.
他们在无肝期给4000IU, 然后400-800IU每天连续10天.
拉米每天300毫克.
10天后HBIG200-400IU/ 每2-4周.
他们跟踪病人21个月,乙肝再感染率3/78 (4%)... 他们认为很低的感染率.


其他的比较新的抗病毒药物:
Famiciclovir (泛昔洛韦): 报道和HBIG和用的效果不比单独用HBIG好多少.
Adefovir (阿德福韦): 用于治疗拉米夫定变异的病人, 10毫克/天. 没有变异的情况. 但血肌苷可能会升高. (只有一例变异报道:N236T变异, 但对拉米, Entecavir仍然敏感


乙肝病毒预防建议措施:
对于低复发风险的病人:如爆发性的肝坏死, 合并有丁肝感染的病人, E抗原和DNA阴性的.
移植前不需要抗病毒治疗. 对于这些病人也许可能可以停掉HBIG或者减少量. 没人知道.

高复发风险的病人: E抗原,DNA阳性的, 移植前有拉米夫定变异耐药的病人(这些病人需要用阿得夫韦治疗).  需要拉米的移植前抗病毒治疗. 100毫克/天. 移植前把病毒降低到零. 移植后需要较高的抗体滴度
所以如果接受移植时候的HBV-DNA很低或者是阴性, 那就已经达到最理想状态了.
但如果HBV-DNA很高, 那对于这样的移植受者,需要考虑要把HBIG的抗体滴度维持在相对较高的水平才比较安全

移植后乙肝复发的治疗:

取决于移植前的抗病毒情况:
1. 移植前没用过拉米的,移植后只用HBIG的, 可以用拉米/或者阿德夫韦.
2. 移植前用了泛昔洛韦的病人可能会同时用拉米的变异, 这类病人需要阿德夫韦.
3. 移植前后用过拉米的病人如果复发乙肝, 多半有拉米变异, 这类病人用阿德.
4. 干扰素不能应用, 因为没有效果. 而且干扰素会诱导排斥.
5. 拉米夫定的变异耐受YMDD的发生率是一年27%(对于非移植的病人). 但对于变异的病人,有报道说 拉米仍然有一定的作用,
6. 迅速降低免疫抑制计量, 停用激素都对预防复发有帮助.
7. ENTECAVIR可用于拉米变异耐受的病人.

HBIG的变异和拉米的变异可同时发生, 结果很糟糕. (非常少见)全世界也许只有1-2例而已?.
乙肝复发再移植,过去的效果很不好, 但最新发展说如果能控制抗体滴度在500, 效果也很好.

拉米和阿德需要长期服用.
如果压力大,也可以停用拉米, 而单独服用阿德福韦. 效果也很好.
最新报道说合用阿德福韦和拉米,E抗原转阴率40%
表面抗愿阴转10个病人中有一个(一个10例的病案报道).

未来趋势:
阿德夫韦将会成为移植前的第一线用药.