作者：蒋文涛 朱志军 郑虹 邓永林 张海明 沈中阳△
关键词肝移植手术后期间环孢菌素曲线下面积
目前普遍认为环孢素A( CsA) 药物浓度时间曲线下面积
( AUC) 最能准确地反映个体药物暴露量, 是预测急性排斥反
应及药物毒性的敏感指标, 但它需要多次取样, 不适合作为
临床常规的监测方法。药物动力学分析显示, CsA 的吸收主
要在服药后的4 h 内, 此间是个体间与个体内变异最大的时
间段。因此AUC(
0～4) 对急性排斥反应及药物毒性的敏感性很
高, 但临床使用不方便。笔者通过对肝移植术后患者服药即
刻( C0) , 服药后2 h( C2) 浓度, AUC(
0～4) 及AUC(
0～12) 的监测及比
较, 探讨肝移植术后CsA 药代动力学特点, 比较C2 监测与C0
监测的临床效果。
1 对象与方法
1.1 AUC 的测定( 1) 受试者选择及实验方法: 对我院2001
年—2002 年符合标准的17 例首次全肝移植术后患者口服
CsA7 d 后进行了20 例次全血AUC 测定。受试者均为男性,
年龄36~58 岁, 采血时间分别为服药后即刻, 0.5 h, 1 h, 1.5
h, 2 h, 2.5 h, 3 h, 4 h, 6 h, 9 h, 12 h。采血时间误差< ±5 min。

[ 本帖最后由 风云使者 于 2008-5-11 15:52 编辑 ]

每次取乙二胺四乙酸( EDTA) 抗凝血2 mL 测定CsA 浓度得
到CsA 血药浓度C0、C0.5、C1、C1.5、C2、C2.5、C3、C4、C6、C9、C12。( 2)
药物: 新山地明胶囊( 诺华制药有限公司) 。CsA 起始剂量5~
10 mg·kg- 1·d- 1 分两次服用, 以C0 调整使用剂量, 联用强的松
及骁悉( MMF) 。( 3) 仪器及检测方法: 仪器为荧光偏振免疫测
定仪( TDx, 美国ABBOTT) ; 试剂均为美国雅培公司专用试
剂; 试剂类型为特异性单克隆抗体; 检测方法采用TDx, 荧光
偏振免疫法( FPIA) 测定全血CsA 浓度。( 4) 数据计算: 将每位
受试者药时数据采用3P97 程序处理拟合, 计算出AUC( 0～4) 、
AUC(
0～12) , 其药时曲线符合一级吸收的双室模型。
1.2 观察C0、C2 与急性排斥反应及肾毒性的关系另收集
2001 年—2002 年的30 例首次肝移植患者, 均为男性, 年龄
28~59 岁。同时测量C0 及C2, 以C0 调整服药剂量, 早期C0 目
标浓度为250~400 μg/L, 记录急性排斥反应发生情况。急性
排斥反应的诊断需经肝穿病理证实。同时记录血Cr 情况以

性, 以同期血Cr > 110 μmol/L 诊断为有肾毒
性。C2 目标浓度为800~1 200 μg/L, 以C2 是否小于800 μg/L
将这些患者分为C2 过低组及C2 非低组, 比较两组急性排斥
反应发生率; 再以C2 是否大于1 200 μg/L 将患者分为C2 过
高组及C2 非高组, 比较两组肾毒性发生率。
1.3 统计学方法用直线相关分析比较C0, C2 与AUC(
0～4) 及
AUC(
0～12) 的相关性。用确切概率法比较C2 过低组与C2 非低组
的急性排斥反应发生率以及C2 过高组与C2 非高组的肾毒性
发生率。所有数据通过SPSS 进行统计学处理, P < 0.05 为差
异有统计学意义。
2 结果
2.1 AUC 曲线17 例患者20 次检测口服新山地明血中药
物浓度曲线结果见图1。曲线两端临床常监测的谷值浓度变
化不大, 而服药后2～4 h 的峰值血药浓度变化很大, 对药物
浓度时间曲线下面积( AUC) 的影响也很大。
2.2 C0, C2 与AUC(
0～4) 及AUC(
0～12) 的相关性其直线相关公
式及相关系数如下:
AUC(
0～12) = 1 602.42 + 16.54×C0 R2 = 0.59, P < 0.01
AUC(
0～4) = 1 844.38 + 3.92×C0 R2 = 0.24, P < 0.05
AUC(
0～12) = 2 535.05 + 4.37×C2 R2 = 0.66, P < 0.01
AUC(
0～4) = 1 359.78 + 1.73×C2 R2= 0.75, P < 0.01
分别对C0, C2 与AUC(
0～4) 及AUC(
0～12) 的相关性进行统计
学分析。得出C2 与AUC(
0～4) 的相关性高于C0 与AUC(
0～4) 的相
关性( P < 0.05) ; C2 与AUC(
0～12) 的相关性高于C0 与AUC(
0～12) 的
相关性( P < 0.05) 。
2.3 急性排斥反应和肾毒性发生情况的比较30 例患者以
C0 调整服药剂量的肝移植患者按其C2 分为C2 过低组7 例,
其中3 例发生急性排斥反应; 23 例非低组1 例发生急性排
斥反应, C2 过低组急性排斥反应发生率高于C2 非低组( P =
0.03) 。30 例中C2 过高组7 例, 其中5 例出现肾毒性, 23 例非
高组中3 例出现肾毒性, C2 过高组肾毒性发生率高于C2 非

高组( P = 0.007) 。
3 讨论
随着微乳化制剂新山地明的应用, 一直被临床使用的标
准谷浓度监测不能反映新制剂峰值浓度( Cmax) 提高, 达峰时
间( Tmax) 缩短的特点。图1 所测AUC 曲线显示, 给药后的最
初4 h 新山地明的吸收变异性高于任何其他时间段。文献报
道, 服用新山地明后的最初4 h CsA 的免疫抑制作用最大[1],
AUC(
0～4) 是急性排斥反应的高敏感性预测因子[2]。故服CsA 后
0～4 h 的药物浓度时间线下面积[AUC(
0～4) ]最能反映CsA 的免
疫抑制强度, 是预测急性排斥反应敏感性很高的指标, 但它
需要多时间取样不便于作为常规的监测方法。
在肝移植患者中C2 监测比目前谷值浓度监测的临床优
越性已经被多家中心证实[3～5]。在本组研究中可以看出C0 作
为目前常用的临床检测及调整CsA 药物标准并不能很好地
反映AUC 水平, 而C2 在这些方面均优于C0。因C2 检测能反
映CsA 峰值浓度情况, 比C0 更容易发现过度暴露的情况[6],
从而减少毒性反应的发生。
本研究结果还提示肝移植术后患者C2 过低时有较高
发生急性排斥反应的可能; C2 过高时发生肾毒性的可能性增
加, 说明C2 监测有助于使患者血药浓度控制在安全范围内。
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( 2006-06-12 收稿2007-03-16 修回)
( 本文编辑孙东建)