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成人活体肝移植的热点问题

成人活体肝移植的热点问题

作者:郑树森作者单位:310003 杭州,浙江大学医学院附属第一医院肝
胆胰外科中心、卫生部多器官联合移植研究重点实验室
1 概述
为解决供器官短缺这一难题,1 994年Yamaoka等
完成全球首例成人活体右半肝移植,为众多终末期肝
病病人点燃了新的希望明灯。进入21世纪,成人活体
肝脏移植在全球范围内得到迅猛发展,迄今已完成
13 000余例。2001年我中心在国内成功实施首例成人
活体右半肝移植,移植例数和疗效国内领先,并不遗
余力地在国内推广成功经验和进行技术辐射,推动国
内成人活体肝移植高潮的兴起。相对于尸体全肝移植,
活体肝移植对外科技术的要求更高,供、受体双方都
面临手术风险和发生并发症的可能,且从伦理学角度
来看供体的安全尤为重要。因此,供肝的评估与获取
作为最关键技术一直是移植界的关注焦点。目前世界
各大移植中心对此尚未形成统一的操作规范,关于供
肝容量选择、右半供肝是否包含肝中静脉、是否进行
静脉流出道重建等热点问题一直未有定论。
2 半肝的选择
供肝选择从最初的左外叶、左半肝到不包含肝中
静脉的右半肝,进而发展到包含肝中静脉的右半肝,
受体获得肝脏容量越大,供体风险越高。在成人活体
肝移植开展早期,左半肝一度得到广泛应用,但不少
病人出现所谓“小肝综合征”,主要表现为早期移植
物功能不良、肝细胞损伤和早期移植物失功甚至受体
死亡。Kiuehi和Miyagawa回顾性分析276例成人活体
肝移植,发现左半供肝重量小于受体体重1%时,受
体生存率大大降低,其原因主要是小体积移植物的实
质损伤,供肝有效体积不能满足受体代谢需要。一般
而言,临床上对那些处于高消耗低代谢病理生理状态
的急性和亚急性肝功能衰竭病人,需要更大体积的有
功能移植物以提高供肝植入后受体的代偿能力。由此,
成人活体右半肝移植被大多数中心接受并得到广泛应
用,大样本回顾性分析显示了满意的受体存活率和供
作者单位:310003 杭州,浙江大学医学院附属第一医院肝
胆胰外科中心、卫生部多器官联合移植研究重点实验室
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体安全性。目前,右半肝已经成为活体肝移植供肝选
择的主流,但仍有个别学者坚持采用左半肝实施活体
肝移植。如东京Juntendo大学的Kawasaki在第一届亚
太肝胆胰协会双年大会(2007年福冈)上报告了成人活
体左肝移植的成功经验。
3 供肝体积的评估
活体肝脏移植的重要伦理学前提是捐献者健康不
受危害。因此,术前影像学检查对供肝体积评估的精
确性和残余肝脏体积预测的准确性将直接影响活体肝
移植的供受体预后。对于大多数供体,残余肝脏体积
(remnant liver volume,RLV)和供肝总体积(total liver
volume,TLV)比RLV/TLV宜控制在30% 以上,以保证
残余肝脏能在术后及早恢复代i身十功能,尽可能避免并发
症的发生。有关移植肝大小的选择,目前以供肝重和受
体体重的比例(graft recipient weight ratio,GRWR)为基础
加以判断,推荐GRWR应大于1%。右半肝供体发生的
并发症很大程度上归咎于肝实质切除过多而残余左半
肝体积过小不能代偿供体代谢需要。肝脏巨大肿瘤的
切除经验提示肝切除后残留1/3的肝组织基本上能满
足机体代谢需要。理论上,供体作为严格挑选的健康
个体,往往更能耐受大体积肝叶切除。Kubota认为健
康个体可以耐受切除60%以上的正常肝组织,香港范
上达进一步提出27% 的RLV厂l1LV是满足代谢需要的
低限。一系列研究发现对于大多数正常个体,右半肝
切除后残余肝脏的功能恢复往往较左肝外侧叶供体差,
而手术时间和住院时间也远远较左肝外侧叶供体长。
残余肝脏偏小导致的肝功能恢复延迟,会引起诸如胆
漏、感染、出血等一系列并发症,从而危及供体生命。
最近,It0等人发现RLV/TLV<30%与>30%的供体在
预后方面没有差异; 而Cho等的研究也证实,
RLV/SLV=35%并非供体安全的分水岭。尽管如此,
我们仍应对扩大供体捐肝体积持谨慎态度。近年来,
有学者提出了残余肝脏体积/体重比(RLV/BWR)的概
念。认为RLV/BWR较RLV厂l1LV更能特异性地区别正
常实质肝组织与存在胆道梗阻、血管栓塞的失代偿肝组
织,从而在术前能准确评估供体肝叶切除后残余的有
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功能肝组织。Truant回顾性分析31例右半肝活体肝移
植后提出,RLB/BWR≥0.5%的供体有较好的预后。对
于脂肪变性供肝的评估是近几年的一个新的关注点。
cho报道称脂肪变<30%的右半供肝植人受体后其再生
率和功能恢复都较满意。本中心一项关于脂肪变性供
肝使用的研究结果显示,中度脂肪变性供肝对移植受
者术后肝肾功能恢复及生存率影响不大,可以安全地
作为供肝系统的一部分。
4 肝中静脉的取舍
目前移植界对于是否应在右半肝移植物中包含肝
中静脉尚有争议。一般认为,包含肝中静脉的右半肝
移植物在为受体提供更多有功能肝脏体积的同时也增
大了供体潜在风险。不包含肝中静脉的右半供肝虽能
很好地平衡分配供受体的肝脏体积,但其主要桎梏为
右肝前叶潜在的静脉回流障碍和瘀血可能。因此,很
多学者建议在不包含肝中静脉时应对右肝前叶流出道
进行重建。香港大学玛丽医院于1996年在成人肝移植
中首次使用了包含肝中静脉的右半供肝,该技术也随
即在多个中心获得推广应用。经回顾性分析29例包含
肝中静脉的右半肝活体肝移植,他们发现连同肝中静
脉一起切除右半肝后供体残余左肝的再生与供体左肝/
肝脏总体积比值呈反比,即“切除越多,再生越多”。
术后29例供体无一发生严重并发症,CT和MRI等影
像学监测发现如果完全切除供体肝中静脉IV段再生较
差,而如果供体保留IVb段静脉流出道则残余肝脏增
生较完全。由于在右半供肝中包含肝中静脉能够充分
保证移植物的静脉引流,提供足够的有功能肝脏体积。
这对于那些术前机体情况较差、术后高代谢需要的受
体非常重要。在临床实践中也发现,原发病为暴发性
肝功能衰竭或慢性肝功能衰竭急性失代偿的病人,应
用包含肝中静脉的右半肝活体肝移植后往往能取得较
高的存活率。Et本学者Matsubara分析了42例活体肝
移植供体手术,发现切取包含肝中静脉的右半供肝后,
大多数残余肝能很好地保留IVb段流出道。因此,他
们和香港大学玛丽医院都建议在右半供肝中常规包含
肝中静脉。此外,有学者提出一种静脉成形术来取代
传统的供受体肝右静脉、肝中静脉端端吻合术。在包
含肝中静脉的右肝活体肝移植中应用这种改良流出道
成形技术,移植物的1年和2年存活率可以分别达到
100%和96%。目前尚无研究报道右半供肝包含肝中静
脉会直接导致供体术后并发症的增多;相反,近期两
篇文献报道包含肝中静脉的右半肝切除既不增加供体
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术后死亡率,也不影响术后早期肝功能和残余肝脏的
再生。香港大学的研究还发现,血管与胆管在肝实质
中的再生与残余肝脏代偿性体积增大并不呈正比,而
且术后肝脏主要在第1年再生,而第2年甚至会发生
残余肝脏体积缩小,并伴有血小板和白细胞数下降,
这可能是术后门静脉压力升高引起的代偿性改变。因
此,即使肝中静脉连同右半肝一起切除后短期内能保
证供体安全,但其长期安全性尚需要更长时间随访才
能明确。目前在欧美以及日本、韩国等许多移植中心
并未常规采用包含肝中静脉在内的右半肝获取技术。
韩国学者Kim等主张,只在供体右半肝体积较小、可
能导致受体术后出现小肝综合征的情况下才需包含肝
中静脉。中国大陆和台湾等中心目前主张根据移植肝
有效容量和供肝静脉解剖结构来对肝中静脉进行取舍。
一般认为,术前CT评估供受体肝脏容量,当供体残
余肝脏>35%并且右半肝移植物体积/受体标准肝脏体
积>40%t1~,应用不包含肝中静脉的右半供肝对于供
受体都是安全的。
5 右半供肝的流出道重建
对于不包含肝中静脉的右半肝移植受体,右肝前
叶静脉回流的通畅与否是影响术后肝功能恢复和肝组
织再生的重要因素。植人后肝脏局部静脉回流不畅通
常表现为门静脉再灌注后移植肝V、Ⅷ段肿胀、变色。
部分病人如右肝前叶淤血严重而极度肿胀,甚至可以
在门静脉再灌注后发生移植肝破裂。静脉回流不畅增
加了肝动脉血栓形成的危险,并升高肝窦压力而损伤
肝窦内皮细胞,因此该类受体同样可以表现为小肝综
合征。为取得满意的移植疗效,重建流出道以保证右
肝前叶静脉回流通畅已在各大移植中心得到公认。准
确判断供肝是否需要进行流出道重建以及哪些区域需
要重建非常重要。移植物(V、Ⅷ段)表面灰暗缺血
区域的大小、肝动脉/静脉阻塞试验、供受体体重比
等均可作为静脉回流重建的参考依据。另外,夹闭肝
中静脉后以超声检测右前叶门静脉血流改变,或者在
供体获取手术中夹闭右肝动脉和肝中静脉,观察右肝
前叶的灌注情况,可判断右肝前叶是否存在静脉淤血。
目前,国际上主要通过在供体肝中静脉V和Ⅷ段属支
断端和受体肝静脉或下腔静脉之间植人自体或异体静
脉移植物的方法对不包含肝中静脉的右半供肝进行流
出道重建。静脉移植物的获取来源较丰富,可包括自
体大隐静脉、脐静脉和冰冻保存的异体髂血管等。
2001年Lee等报道了他们中心未对移植物右肝前叶进
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行静脉回流重建的5例活体肝移植,有2例出现了移
植物淤血、大量腹水、败血症或者移植物功能不良,
其中1例术后20d死亡。由此主张以髂外静脉或大隐
静脉重建V和Ⅷ 段流出道,直接汇入下腔静脉。这种
改良的右半肝活体肝移植获得一定程度的推广,取得
较为满意的疗效。以脐静脉作为移植物对右肝前叶进
行流出道重建也取得了与包含肝中静脉的供肝相近的
疗效。日本的经验是不常规包含肝中静脉,而是根据
供肝解剖结构对右肝前叶静脉回流情况进行选择性重
建。目前绝大多数中心主张对于5mm以上的肝段回流
静脉,原则上应积极予以流出道重建。我中心的经验
是采用受体自身门静脉移植物进行静脉搭桥来重建肝
中静脉属支流出道,这一技术创新获得国际移植界的
关注和认可。
6 肝癌肝移植
作为肝移植的适应证之一,肝癌的受体选择标准
在各个中心并不统一。目前参照比较多的有Milan标
准、UCSF标准和匹兹堡标准。1996年Mazzaferro提出
Milan标准,即单个肿瘤直径≤5cm,或瘤灶数目≤3
个,每个直径≤3cm。2002年提出的UCSF标准拓展
了Milan标准,即:单个肿瘤直径≤6.5 cm或瘤灶数
目≤3个,每个直径≤4.5cm,且直径合计≤8cm。上
述标准着眼于肿瘤大小和数目,却未兼顾血管侵犯、
组织学分化程度等预后影响因素。匹兹堡标准则改良
了TNM分期,在选择肝癌肝移植时不仅考虑了肿瘤的
大小、分布,而且还考虑了血管侵犯和淋巴结转移等
因素。一些肝移植研究中心在谨慎地选择病例后发现,
许多超越Milan标准或UCSF标准的肝癌病人在肝移植
后仍能取得与符合标准的病人相似的治疗效果。我中
心通过大规模的临床回顾性研究,探索和制订出符合
我国国情的肝癌肝移植杭州标准:病人没有大血管受
侵,肿瘤直径<8cm,AFP水平<400ng/ml和组织学分
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级为高/中分化时优先考虑行肝移植治疗;如果肿瘤
直径>8cm,则必须同时满足AFP水平<400ng/ml和组
织学分级为高/中分化,可考虑行肝移植治疗。肝癌
肝移植的杭州选择标准已在多个国际性学术会议上进
行了交流并获得充分认可。进一步研究发现,在谨慎
控制适应证的前提下,活体肝脏移植对于肝癌病人的
治疗效果并不亚于尸体肝脏移植。我中心所实施的l4
例肝癌活体肝移植病人术后随访至今均无复发。
7 展望
近l0年来,活体肝移植在世界范围内尤其在供体
来源相对困难的亚洲国家有了很大的发展,这有赖于
供体的严格筛选、仔细的术前评估、精细的外科技术
以及术后完善的护理和对并发症的妥善处理。提高供
肝有效利用度和保证供体安全是一对矛盾的统一体,
指引着外科医生不断探索和改进活体肝移植技术。近
5年来,中国的活体肝移植事业蓬勃发展,移植外科
技术和术后监护体系不断完善,移植例数和受体存活
率稳步提高,积累了富有中国特色的自身经验,并逐
渐融入国际移植界这一大家庭。活体肝移植不仅使肝
移植成为一个择期手术,而且大幅度减少肝癌和急性
肝衰竭等危重病人等待供肝的时间,其优越性日渐凸
显。我中心已成功开展急诊活体肝移植治疗晚期重型
肝炎和急性肝衰竭。相对于已较为成熟的尸体肝移植,
活体肝移植仍属起步阶段,中国的活体肝移植事业面
临巨大的挑战和机遇。不仅在器官捐献方面仍面临社
会学、伦理学和法律等诸多问题;活体肝移植手术技
术难度高,既要确保剩余肝脏满足供体自身需要(供体
安全性),又要保证供肝移植后发挥足够功能(供肝有效
性)。相信在移植界的共同努力下,这些热点问题的解决
有望取得突破性进展,我国活体肝脏移植必将迎来更绚
丽的明天!
(收稿日期:2007-12-29)
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