移植醫學的歷史與演變（转贴）

移植醫學的歷史與演變

李伯璋

序言

　　雖然人類早在三世紀就有器官移植人面獅身的念頭。一直到二次世界大戰時，拜戰爭之賜，才變成一個真正的強烈動機。以後在短短五十年不到的時間內，器官移植快速的發展，變成完全可行，其成長之快，超乎想像，簡直可以用"爆炸般"去形容。

　　以1990年為例，這一年僅僅在美國就進行了9560個腎臟移植，2656個肝臟移植，2085個心臟移植，549 個胰臟移植及50個心肺移植，這樣傲人的成績，改寫了人類的醫療史。而器官移植這個原來只不過是一個神話般的念頭，是如何成為事實的呢﹖其中的關鍵，也就是化不可能為可能的主角人物---Alexis Carrel 及 Peter Medawar二人。Carrel 克服技術上的關鍵問題；而Medawar 則揭開了排斥現象之謎。

　　 西元前300 年中國列子『湯問篇』就記載扁鵲的心臟移植。本世紀初，由於血管吻合術的進步，開啟了外科醫生對器官移植的興趣。就腎臟移植而言，西元1902年3月1日，奧國人Ullman首次成功將一隻狗的一枚腎臟移植到頸部，並且順利排出尿液；之後，他又將狗的腎臟移植到羊的身上，意外地，也排出少許的尿液，可惜他沒有再繼續這方面的研究。1905年法國醫生Carrel突破血管吻合技術的瓶頸，因對器官移植的貢獻而獲得諾貝爾獎。1906年Jaboulay將豬或羊的腎臟移植到尿毒症病人手臂的異種移植，但腎臟只發揮一小時的功能。這些經驗因為一直無法克服失敗的命運，使得實驗的腎臟移植漸漸沈寂下來。
　　
　　西元1933年烏克蘭的醫生Voronoy利用輸血的血清定型方法首次完成同種人體間腎臟移植，可惜沒有成功。1946年哈佛大學Hufnagel 、Hume 、Landsteiner也開始從事同種腎臟移植手術，經過丹麥Simonsen及英國Dempster的改進，他們認為將腎臟移植在骨盆腔內是最理想的方法，而且他們也正式提出移植失敗的原因是因為免疫反應的關係。西元1953年法國醫生Michon和 Hamburger等則首次完成活體親屬間腎臟移植,這枚腎臟發揮功能達二十二天之久。1954年哈佛大學Merril及Murray為首的移植小組則首次成功的完成同卵雙生子間的腎臟移植，證實了組織適合性的重要，他們也於1990年獲得諾貝爾醫學獎的榮譽。


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移植免疫學及抗排斥藥物的進展

　　1945年Medawar經由皮膚移植的實驗模式來探討排斥的機轉。他指出移植手術的失敗常因為免疫細胞造成的排斥，基于免疫現象及移植器官的病態生理則提出體液性免疫力(Humoral Immunity)和細胞性免疫力(Cell Medlated Immunity)的觀念。

　　全身性放射治療是最早用來做用為抗排斥藥物。1955年Main 和Prehn利用放射治療來進行老鼠的骨髓移植。1958年哈佛大學首次使用放射治療及骨髓移植後再予以腎臟移植手術，最後病人因流血死亡，可是移植腎沒有排斥現象。1960年Goodwin對於給予移植病人術前放射治療相當厭煩，開始給予活體腎移植病人Methotrexate和 Cyclophosphamide，排斥時則給予Prednisone，可惜病人5個月後因為藥物毒性副作用死亡。1959年英國Calne證實6-MP在狗的腎臟移植實驗中可以有延長存活率的效果。1960年則被使用於人體移植手術中作為抗排斥藥物，然而它會導致造血機能受損，而無法充份被使用。隨後Calna和Murray使用Azathioprine再加上類固醇做為抗排斥物，而有了初步的良好成績。這兩種藥物成為移植手術後的免疫抑制劑有20年之久。

　　 因為排斥現象和淋巴球相當有關係，Wooldruff和Anderson首先提出將大白鼠胸管引流來減少淋巴球,以減少排斥現象，然而這種功效只能維持暫時性，因此它們也提出使用抗淋巴球血清來減低淋巴球作用，藉以降低排斥現象的觀念,而且在大白鼠皮膚移植模式中顯現其效果。日後Starzl則使用於人體腎臟移植及肝臟移植。

　　1976年Cyclosporine 這種藥物被發現其選擇性作用於T淋巴球,而且沒有骨髓抑制的作用，而且可以對細胞性免疫力及體液免疫力均有免疫抑制的作用。隨後Calne又證實這種藥物在多種動物的器官移植均有明顯的效用，至目前為止它仍是世界上使用最廣泛的排斥藥物。也因為Cyclosporine的使用，使得所有的器官移植均有大幅度的進步。1984年FK506也被發展出來美國匹茲堡大學於1990年指出FK506對於肝臟移植患者曾使用Cyclosporine後而仍有排斥時非常有效。FK506目前在腎臟移植患者的功能仍在評估中，但它與Cyclosporine肯定會是將來排斥藥物的主要角色。其他藥物如1981年Deoxyspergualine在日本被研發出來；1991年Rapamycin則進入臨床試驗階段；1991年RS61443也同樣進入臨床試驗階段，這些藥物的進步,目的是對於移植後的免疫抑制要有最好的結果及最少的副作用。

外科手術的進展

(I)腎移植的歷史
　　1954年進一步發展了第一例同卵雙生兄弟間腎臟移植而不需使用抗排斥藥物，1960年代腎臟移植也因此充滿著希望。最初的抗排斥藥物使用代謝拮抗劑6-MP；1962年Murray和Calne使用Azathioprine做為抗排斥藥物；1963年 Starzl再併用類固醇,可以減少合併症及延長存活率,隨後20年這種方式一直被廣泛使用。
1966年Kissmeyer-Nielsen開發了淋巴球交叉試驗及HLA抗原的發現,1968年BELZER提出低溫灌流保存臟器,starzl也使用抗淋巴球血清於腎臟移植，以上的發展均使得移植成績一直在進步。1973年Opelz和Terasaki發現曾輸過血的腎臟移植患者並沒有更容易產生排斥，而且有較好的存活率，因此指出輸血對移植存活率有延長的效果。1978年Calne於臨床應用 Cyclosporine，它有較特異的抗排斥效果，使得器官移植進入另ㄧ個新紀元。

　　 隨後,在活體腎臟移植手術方面，舊金山的Salvatierra提出Donor Specific Transfusion (DST)，將捐腎者的血液於移植手術前先輸予受腎者，再給予抗排斥藥物，發現可以延長移植存活率。1981年Cosimi使用單株抗體OKT3，它可以使T細胞減少而降低排斥反應，使得一些頑固性急性排斥得以克服，這一切的進展使腎臟移植手術成為尿毒症患者最根本的治療方式。

(II)心臟的移植歷史

　　 1967年南非Barnard完成第一例心臟移植手術引起全世界注意，雖然這位病人沒有活得很久，可是要從一位心臟仍在跳動的病人身上取下這個移植心臟，就必須探討何謂死亡的定義，什麼又是腦死？隨後世界上很多心臟外科醫師的手術技術均沒有問題,然而因為排斥處理仍有困難使得移植手術中止一段時間。美國史丹佛大學Shumway使用經靜脈取移植心臟內膜下層心肌的切片檢查，發現早期診斷急性排斥給予抗淋巴球血清,可以使得存活率有所改善。1980年代，這個手術就越加普及， 同時腦死判定觀念的推動，也使得心臟的活性(Viability)可以維持，對於移植存活率也很重要。

(III)肺移植及心肺移植的歷史


　　1947年Demekov施行第一例肺移植，可惜只有活10天；1963年美國Hardy完成第一例成功的人體肺移植，至1977年5月共施行37例手術，最長存活率有10個月，使用Cyclosprine後，明顯的減少氣管吻合的問題。1968年,Cooley施行第一例心肺移植；1981年Shunway則完成第一例成功的人體心肺移植。

(IV)肝移植的歷史

　　1963年Starzl施行第一例成功的人體肝臟移植。

(V)胰臟移植歷史

　　1913年Hedon在一隻有糖尿病的狗的頸部移植一段胰臟，血糖則暫時性下降，可是胰臟也慢慢被消化掉而沒有功能。1966年Kelly施行第一例胰臟移植；1977年Najarian 施行蘭氏小島移植而且他也非常積極發展胰臟移植。這中間手術，當然Cyclosprine的使用，使得成績一直進步。


(VI) 肝移植的歷史

　　1955年Welch是第一位施行異位肝臟移植手術的醫生，然而結果並不好。1957年Moore在波士頓，Starzl在匹茲堡也積極進行肝移植的動物實驗，加上改善靜脈回流的問題，也逐漸有成功的動物實驗。1965年起，Starzl和Calne努力施行肝臟移植，而使得丹佛、匹玆堡、劍橋成為世界著名肝移植中心。目前Cyclosporine的使用及開發，使這個領域有明顯的進展。

(VII)小腸移植的歷史

　　1959年明尼蘇達大學的Richard進行移植實驗，雖然使用Azathioprine，類固醇等抗排斥藥物，可是也無法延長存活率，除了病人本身對移植小腸的排斥現象外，也會產生移植小腸排斥病人的現象。目前使用Cyclosporine後也有所改善，不過一切依然在實驗性階段。



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移植醫學未來的演變

　　移植醫學的演變過程中，手術技術、抗排斥藥物、免疫學研究均佔著很重要的地位，可是在不同階段中，器官的來源與取得也使得醫學倫理的觀念一直受到以下的衝擊：1)在實驗階段中所進行的人體移植手術2)因為器官缺乏而進行活體器官捐贈3)如何確認活體捐贈器官同意書是出於自願4)如何面對開發中國家的非血親活體器官移植手術5)如何定義腦死的觀念6)捐贈的器官如何分配給等待的病人。這些課題在移植醫學的歷史中也該被廣泛討論而成為大家遵守的原則。

　　雖然沒有人知道移植醫學會發展到怎樣的境界，然而我們預測會朝向下列幾個方向：1) 新的抗排斥藥物的發現 2)暫時性人工器官維持生命以等待器官移植的機會 3)一些新的手術或保存器官的技巧的發展 4)如何減少病人本身的排斥力而更能接受移植器官 5)異種器官的移植發展 6)醫學的進步使更少的病人需要接受移植術 7)最終目的在於如何使這類需藥接受器官移植的疾病能加以預防。


　　在過去的一個世紀裡，我們見證了移植醫學的進步由神話而成為一種挽救性命的治療模式，這個成功主要是因為抗排斥藥物的進展，我們也期許將來可以發展免疫調節(Immunomodulation)，使病人可以對移植器官有很好的免疫耐受力，而減少抗排斥藥物的副作用，未來移植醫學必然會面對更多人類知識的挑戰，而創造出健康快樂的人生。

（本文出自於現代移植學一書，中國人民衛生出版社出版 年 月）